发布时间:2018/12/27作者:admin

2018年FDA药物审评概述:上市新药数量刷新20年审评纪录

2018年已经接近尾声,FDA药物审评毫无疑问将创造新的纪录,获批药物数量刷新20年记录,截至2018年12月16日,获批药物数量高达56款。最近,随着强生/shire慢性特发性便秘药物5-HT4 受体激动剂Motegrity (rucalopride)的批准,以及Sage Therapeutics产后抑郁药物审评周期延长至2019年03月19日,2018年获批药物数量基本定格在56款。


回望2018年,FDA开始推行实时审评,启动阿片类药物强力审查,在这些药物中,大麻二酚、洛非西定,3款CGRP单克隆抗体药物,首款RNAi药物,小分子广谱抗癌等尤其令人印象深刻,罕见病Lambert-Eaton肌无力综合征、遗传性血管性水肿、Dravet综合征、法布里病等迎来创新疗法,FDA批准全球第6款PD-(L)1单克隆抗体,HIV鸡尾酒疗法及抗体药物获得突破性进展等等。

回望2018年,有很多药物上市具有重要意义,笔者在这里仅仅挑出来几类药物做一点评,供大家讨论和参考。

一、偏头痛抗体药物:3款CGRP单抗获批上市

CGRP抗体是作用机制十分确切的一类药物,2018年,安进/诺华、Teva和礼来先后上市3款CGRP单抗,偏头痛药物开发获得突破性进展,这3款药物市场预期积极,均为皮下注射,定价均在定价$6900/年,Teva药物的用药方案更为灵活,可按月/季度用药。evalsuate Pharma预测CGRP市场2024年可达到50亿美元。详见(全球CGRP市场2024年预计可达50亿美金 4款CGRP抗体位列TOP4)

其中,诺华/安进Aimovig (erenumab)率先获批上市获批上市,成为同类首款,这也成为2018年最值得关注的一个审评进展之一,该药物将迟早成长为一款重磅炸弹药物,药物可给偏头痛患者带来显著的临床获益,NCT02066415临床试验数据显示,药物 vs 安慰剂能够使慢性偏头痛患者月发作次数减少进一步减少2.5次。

该领域中,2019年依旧值得关注,关注点主要在1. Alder开发的抗体药物eptinezumab将会获批上市,成为第4款CGRP抗体;2. Allergan开发的小分子CGRP药物Ubrogepant也将递交上市申请,有望成为首款获批上市的小分子CGRP药物。

二、小分子广谱抗癌药物:Vitrakvi继续拓展泛肿瘤疗法

2017年,keytruda斩获一个令人关注的适应症,即MSI-H/dMMR遗传突变的实体瘤,多种癌症的"一揽子"防治方案成为一个备受关注的焦点话题,"篮子实验"获得广泛关注。

2018年11月26日,Loxo Oncology传奇再续, Vitrakvi (larotrectinib) 获批用于伴NTRK融合的晚期实体瘤,larotrectinib (LOXO-101)这个曾经闪耀2017 ASCO的传奇分子再次吸引了全球目光,临床数据显示药物在唾液腺癌,肉瘤癌,婴儿纤维肉瘤癌,肺癌,甲状腺癌等55名患者中,ORR达到78%。

Vitrakvi的市场虽然很小,但是该小分子广谱抗癌药物让"精准医疗""广谱抗癌"理念更加深入人心,精耕细作,更为精准的患者分层将在未来表现的愈加明显。

三、全球第6款PD-(L)1抗体Libtayo®加速上市

截至2018年12月16日,全球已上市6款PD-(L)1抗体,包括默沙东keytruda,百时美施贵宝opdivo等等。

2018年09月28日,赛诺菲/再生元宣布FDA批准Libtayo® (cemiplimab-rwlc) 上市,成为目前唯一一个获批用于转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌的药物,cemiplimab以CSCC为切入点完成上市,后续同样关注非小细胞肺癌适应症。

2019年,全球范围内,默沙东keytruda,百时美施贵宝opdivo将继续保持行业领先地位;罗氏Tecentriq由于将在在三阴乳腺癌一线疗法,非小细胞肺癌一线疗法上获得突破,该款药物的市场销售将会出现明显提速,并将阿斯利康以及默克/辉瑞远远甩在身后。

2019年,国内PD-(L)1抗体开发厂家已经多达30多家,中国将会有多款国产/进口PD-(L)1抗体获批上市,keytruda/opdivo适应症将会进一步增多,PD-(L)1抗体的开发将越来越精细化,患者分层越来越趋向小众、精准,如何在细分领域中打拼出一片天地,如何巧妙开发联合用药方案,这将是PD-(L)1抗体后来者需要解答的一个重要问题。

四、艾滋病鸡尾酒疗法及抗体药物再获突破

艾滋病的预防和治疗是一个全球课题,鸡尾酒疗法开创了新一代艾滋病治方案,2017年全球艾滋病市场规模接近235亿美金,吉利德是全球艾滋病市场的绝对霸主。

1. 2018年吉利德再次推出一款TAF基本组方单一片剂方案Biktarvy

吉利德占据全球艾滋病市场半壁江山,财报数据能够明显看出基于TAF开发的新一代艾滋病药物,代表如 Genvoya, Odefsey, Descovy,销售额持续暴涨;能够预见,Biktarvy的市场销售额同样积极乐观。

2. 瞄准耐药艾滋病:Trogarzo (ibalizumab-uiyk) 是艾滋病药物一个突破性进展

CD4抗体,中裕新药ibalizumab上市伊始便备受关注, 该款药物属同类首款,鸡尾酒疗法的开创以及近年来整合酶抑制剂类药物的上市,这让艾滋病成为慢性病,但是多重耐药艾滋病患者却无药可用。Ibalizumab着力于高耐性艾滋病患者,该抗体药物的开发上市是近几十年来的一个重要突破。

另外,默沙东艾滋病药物Delstrigo(doravirine 100 mg/ TDF 300 mg/ 3TC 300 mg )获批上市,这又是一款2NRTI/NNRTI药物。

五、阿片类药物滥用强力审查背景下:Lucemyra上市

2017年,FDA局长上任伊始,Scott Gottlieb便在第一次全员讲话中着重提出要严格控制阿片类药物滥用,并启动阿片类药物滥用强力审查,Opana ER(羟吗啡酮制剂)被明令退市。

阿片类药物是强大的镇痛类药物,随着药物滥用的强力审查背景,任何有效控制、缓解阿片类药物滥用的或是非阿 片类药物成为一个热门的关注点。

基于上文介绍,Lucemyra (Lofexidine)的上市便能够理解,Lofexidine并非在美国首次上市,优先审评+快速通道,Lofexidine快速上市,成为首个FDA批准用于阿片戒断综合征治疗的非阿片类药物。

六、Epidiolex:神奇的大麻提取物

2018年06月25日,GW Pharma开发的Epidiolex(Cannabidiol)获FDA批准,药物适应症为Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。

3项关键临床数据表明:1.在中Lennox-Gastaut综合征患者中,Epidiolex能够显著降低患者的癫痫跌倒(drop seizure)和癫痫发作次数(total seizure),并且GWPCARE3临床数据显示2种剂量Epidiolex(20mg/kg/天,10mg/kg/天)均可显著改善癫痫患者临床症状;2.在Dravet综合征中,20mg/kg/天Epidiolex能够使患者惊厥发生显著减少,治疗期和维持期期间均可有效减少癫痫发生次数。

GW Pharma独具特色,公司对大麻素具有非常深刻的认识,成功推出Sativex后,Epidiolex再次获得批准,并给Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征罕见病患者带来新的治疗选择。

七、里程碑意义:RNAi药物Onpattro获批上市

2018年08月10日,Alnylam/ 赛诺菲RNAi 药物Onpattro (patisiran)获批上市,适应症家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变神经症状。

谈到2018年,RNAi 药物patisiran是一款无论如何都无法忽略的药物,全球首款,patisiran的上市使RNAi技术成功商业化,药物的重要性不言而喻。关于药物的技术细节,这里不再过多涉及。可以登录Alnylam官网了解更多。


八、IDH1抑制剂与表观遗传:Tibsovo (ivosidenib)

Agioses Pharmaceuticals先后两款IDH抑制剂上市,这让业界对表观遗传,IDH通路等关注更多,表观遗传一直是个热门的研究领域,Isocitrate dehydrogenase(IDH)即异柠檬酸脱氢酶,包括IDH1,IDHI2,IDH3。IDH在三羧酸循环中扮演重要角色,可催化异柠檬酸脱氢为α-酮戊二酸,这与组蛋白修饰、DNA甲基化等关键表观遗传密切相关。

IDH在多个瘤种中发现,其中AML患者中IDH突变(IDHm)占比约20%,其他瘤种统计数据见下表:

IDH抑制剂为癌症患者提供了新颖的治疗方案,中国国内同样有企业关注该类药物的开发,如基石药业获得Ivosidenib大中华区权益,国内企业南京圣合SH1573处于IND审评阶段。

九、其他

除了上述概述的FDA批准的10几款产品外,当然仍有多款产品的上市值得关注,如TTR反义疗法inotersen、 子宫内膜异位症新药elagolix、全球第4款PARP抑制剂talazoparib、罗氏新型抗病毒药物、多款抗生素等等,但是鉴于篇幅限制,笔者在这里不再过多论述。